Το Highschool of the Dead βρίσκεται στη σημερινή Ιαπωνία, ξεκινώντας καθώς ο πλανήτης χτυπιέται με μια θανατηφόρα πανδημία που μετατρέπει τους ανθρώπους σε ζόμπι, ευφημικά αναφέρεται από τους πρωταρχικούς χαρακτήρες ως "Them" (?? Yatsura;).
Η ιστορία ακολουθεί έναν αριθμό μαθητών γυμνασίου (καθώς και τη νοσοκόμα του κολλεγίου) καθώς αντιμετωπίζουν τη χρήση μιας παγκόσμιας καταστροφικής εκδήλωσης που ονομάζεται «ξέσπασμα». Πρέπει επίσης να αντιμετωπίσουν τους περαιτέρω κινδύνους της κοινωνικής πτώσης, στο είδος των επικίνδυνων επιζώντων, και την πιθανή παρακμή των ιδιαίτερων ηθικών τους κωδίκων καθώς το καστ προσπαθεί να επιβιώσει από την αποκάλυψη των ζόμπι. Ξεκινώντας από το HS, οι μαθητές ξεφεύγουν από την πόλη στον τόπο όπου πρέπει να αντιμετωπίσουν τους μαθητές του και έναν μολυσμένο δάσκαλο. Παίρνουν ένα σκυλί καθώς και ένα μικρό κορίτσι, και αξιολογούν για τους επιζώντες στα σπίτια τους. Στη συνέχεια, τελικά φτάνουν σε ένα δημοτικό σχολείο που φέρεται να είναι ασφαλής ζώνη, περνούν από ένα αστυνομικό τμήμα και διαρκούν σε ένα εμπορικό κέντρο.
